國衛院分子與基因醫學研究所所長孫以瀚:果蠅是最適合在替身醫療動物模式中,作為藥物篩選的第一線對象!
何渝婷
2021-09-14 07:00

「在常見的替身醫療動物模式中,果蠅是最適合作為藥物篩選的第一線對象!」國衛院分子與基因醫學研究所所長孫以瀚表示。

被作為實驗材料的果蠅,叫做「Drosophila melanogaster」,也被稱為黑腹果蠅或黃果蠅。在人類醫學和生物研究歷史上是非常重要的實驗材料,不僅生活史、繁殖速度很快,還不帶有任何致病病菌,也不會危害農作物,是一個相當安全方便的實驗材料。

過去透過替身醫療動物模式進行藥物篩選時,往往使用的對象為小鼠,但為什麼藉此篩選出來的藥物,在人體試驗階段很容易就失敗了呢?

1.人與動物不同

雖然人類與動物的基本原則相同,但調控細節卻仍有差異。

2.人是異質性(heterogeneous)的

每個人的基因組成、發育歷程都不一樣,可是實驗動物通常會讓牠呈現同質性(homogeneous),包括遺傳及環境因素都是盡量減少變異的可能。

3.每個動物疾病模式只代表部份的人

雖然動物疾病模式確實能夠代表人的狀況,但每個人的基因和細胞都不一樣,所以頂多只能代表5~10%的人。

4.需要將病人分群(stratification)

在透過動物模式做藥物篩選前,應該依照病人的基因狀況及藥物作用機制,來做預篩及分群的動作。

孫以瀚指出,果蠅擁有生命週期短、子代多(2隻果蠅可以有大約200隻後代)、可以控制交配、容易飼養、可大量繁殖等特點。另外,與常用的實驗動物小鼠相比,果蠅個體小、佔用空間小,花費也不用那麼多,成本也因此很低。

更重要的是,果蠅因為是無脊椎動物而法規管制少,而且其活體還更接近人體的複雜性,可以反應身體內的複雜交互作用。所以用牠來做高通量的第一線藥物篩選,優勢會比小鼠、斑馬魚來得好。

也因為用果蠅來做研究求的就是效率及經濟效應,尤其果蠅研究發展歷程豐富,累積的機制與研究的資源非常多。所以不同果蠅實驗室的互相支援也是一個傳統,要獲得自己實驗室以外的資源也相對容易。

不過果蠅畢竟不是人,「我們是強調用果蠅來做第一線的快速研究或藥物篩選,找出關鍵資訊可以作為治療的參考,以及進入人體實驗的起步點。」孫以瀚表示。

利用果蠅來進行替身醫療,研究的疾病包含各種各類。

以癌症為例,大家都知道人的基因突變可能導致癌症,但通常都不是單一的基因突變,所以要研究一個人的癌症,可能會有好幾個基因突變。所以我們可以利用果蠅作為人的替身,從病人身上取出腫瘤DNA並進行測試和定序,找出是哪些基因體發生突變,再把帶有突變的人類基因置入果蠅基因體,或是取代果蠅原有的基因。

有了這個「果蠅阿凡達」,就能精準模擬該病患的腫瘤是如何造成的,也藉此模式篩選出適合的藥物。更因為果蠅成本低、繁殖力高的特性,可以進行大規模的藥物篩選及組合測試。

除了癌症以外,果蠅也可被用來研究心臟病、神經退化、酒精測試、藥物成癮、癲癇等各種各樣的疾病模式,同時針對不同行為進行藥物篩選,包括設定是否要影響它的存活率、羽化率、生殖力、運動、向光性、飛行、複眼退化,並且能透過高速攝影來拍攝他的行為進行分析,現在已有各式行為可在果蠅身上找到,包括生理時鐘、睡眠、求偶、學習、記憶、覓食、酗酒、打架、憂鬱等。

孫以瀚總結,目前國內做果蠅研究的專家已遍佈60個實驗室,要研究各種疾病模式都非常容易找到合作對象。簡單來說,果蠅很適合作為藥物篩選的第一線對象,作為人的替身醫療動物模式。

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