「液體活檢」 新突破!僅抽血一次,機器學習可辨識50餘種癌症
付靜 / 何渝婷編譯
2020-04-08 10:30

(示意圖/取自pixabay)

癌症早期診斷,是癌症病患存活率大大提高的有效手段。

當地時間2020年3月30日,眾多英美知名癌症研究機構在歐洲腫瘤內科學會官方刊物《腫瘤學年鑒》(Annals of Oncology)上,聯合在線上發表了題為 Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA(利用游離DNA中甲基化標記的靈敏、特異性多癌症檢測和定位)的論文。

研究人員開發出一種針對癌症的血液檢測方法,可一次性準確檢測出50多種癌症類型,並且可在患者出現任何臨床症狀之前,辨識出癌症病灶。這一方法檢測的假陽性率為0.7%,也就是說該方法的癌症早期誤檢率還不到1%,該檢測方法最終可用於國家癌症篩查計劃。

研究人員主要來自美國腫瘤學(US Oncology)、梅奧醫院、丹娜法伯癌症研究院、格利克曼泌尿與腎臟研究所、英國弗朗西斯克里克研究所及倫敦大學學院癌症研究所。

關注癌症早期診斷

人們常常談癌色變,一方面我們無法完全瞭解癌症的病因,另一方面癌症不僅會給患者帶來生理上的痛苦、精神和經濟上的負擔,癌症患者的存活率一直以來也很低。

目前而言,根據腫瘤發生的不同部位和性質,對癌症的常規診斷方式,主要包括對患者臨床表現與體徵的綜合分析、實驗室檢查、影像學和細胞病理學檢查。在此基礎上,醫生還會進一步瞭解腫瘤的範圍和程度,以便擬定治療方案和評估預後。

遺憾的是,大多數情況下,癌症一經確診已是中晚期,這是因為癌症的發病一般較為隱匿,大部分癌症在早期都並沒有很典型的症狀。體重減輕、發低燒、疲乏等可能是癌症早期的表現,很容易被醫生、患者忽略。

因此,對癌症的早期診斷雖是小概率事件,但已成為「特效療法」。世界衛生組織曾給出權威性結論:癌症如果能早期發現,治癒率可達80%。

2019年10月,英國癌症研究會宣布與劍橋大學、倫敦大學學院、史丹佛大學等機構,共同成立了「癌症早期檢測國際聯盟」,旨在開發新方法、技術,提升早期癌症診斷能力,提高病患存活率。該聯盟曾表示,將在多方面進行科研合作,包括開發新的成像技術與醫用機器人等等。

實際上,血晶片檢測、基因檢測、納米檢測、TTM、PET CT等一系列方法,已被用於進行癌症早期診斷。但當前仍缺乏理想的異質性較強的早期診斷方法。腫瘤異質性,主要是指患者不同部位腫瘤突變可能存在差異,甚至有時候,同一腫瘤內的腫瘤細胞突變訊息也存在差異。

在此基礎上,「液體活檢」(liquid biopsy)應運而生。

液體活檢與cfDNA

說起組織活檢,很多人可能並不陌生。通過切取、鉗取或穿刺等方式,從患者體內取出病變組織,進行病理學檢查,絕大多數時候都能做出明確的組織病理學診斷。

那麼什麼是液體活檢呢?

所謂液體活檢,是指利用患者體液作為樣本進行檢測,從而獲取相關疾病的資訊。其中,體液包括血液、尿液、唾液甚至腦脊液,可對應檢測肺癌、前列腺癌、頭頸部癌症和中樞神經系統腫瘤疾病。

液體活檢技術曾被《麻省理工科技評論》,評為2015年度十大突破技術之一。

相比傳統的組織活檢,液體活檢優勢明顯:

  • 副作用小、非侵入式、可重複取樣:傳統活檢對病人體質要求較高,而且可能會引起併發症;
  • 無需影像學支持:傳統活檢通常要先依賴影像學(CT、MRI、超聲波等)支持,發現、定位腫瘤的確切大小、位置後進行穿刺;
  • 有效應對腫瘤異質性:傳統活檢的樣本中可能出現部分腫瘤訊息缺失的情況。

事實上,大部分人可能都聽說過的無創DNA產前檢測(NIPT),也是一種液體活檢。僅僅採取孕婦靜脈血,通過新一代母體外周血中胎兒游離DNA的檢測,就能較為有效地進行胎兒的染色體檢測,或獲取胎兒的患病資訊(比如唐氏症)。

不難看出,無創DNA產前檢測,用到的方法是游離DNA(cfDNA,cell-free DNA)檢測。

值得一提的是,cfDNA檢測也是一種很有效的癌症檢測方法,其具體原理是:

在健康人的血漿中,cfDNA來自於凋亡細胞,不來自於壞死細胞,而癌症患者血漿中的cf-DNA,不僅來自於凋亡細胞,還來自於腫瘤細胞主動釋放出的DNA,及腫瘤細胞壞死溶解釋放出的DNA。

據瞭解,通常情況下,腫瘤將DNA釋放到血液中就形成了cfDNA,但由於體內其他類型的細胞,也可能會形成cfDNA,因此會給癌症檢測帶來一定的干擾。

癌症早期誤檢率不到1%

針對這一問題,上述研究團隊的目光聚焦於cfDNA的甲基化水平,旨在以較強的異質性檢測、定位出處於各階段的多種癌症類型。DNA 甲基化,是指DNA化學修飾的一種形式,能夠在不改變DNA序列的前提下,改變遺傳表現。

DNA 甲基化通常會抑制基因表達,DNA甲基化異常及其造成的基因表達的變化,將促進腫瘤的生長,因此分析cfDNA甲基化有利於檢測和定位癌症。

具體來講,研究團隊將6689名參與者中的2482例癌症患者(癌症類型超過50種),和4207例非癌症患者分為訓練組和對照組,對參與者的血漿cfDNA進行亞硫酸氫鹽測序。這一檢測主要針對人類基因組中3000萬個甲基化位點中的大約100萬個。

研究團隊通過對參與者進行抽血,便可辨識出50多種類型的癌症、所處階段及癌變起源的組織。從未患癌症(下圖上半部分)、患癌症(下圖下半部分)的血液樣本中分離cfDNA,並進行靶向甲基化測序分析。

隨後,研究團隊將辨識甲基化(紅色部分)或未甲基化(藍色部分)的測序結果作為輸入變量,輸入機器學習模型,來具體進行辨識。

該研究用到的機器學習模型,基於一個cfDNA癌症和非癌症訊號甲基化數據庫進行訓練。這一數據庫被認為是目前世界上最大的甲基化數據庫,由美國癌症早篩公司GRAIL提供。

實際上,GRAIL執行長Hans Bishop 也曾表示:「GRAIL正處於癌症早期檢測轉變的最前沿,我們將通過啓動首個干預性研究,將泛癌種檢測納入臨床實踐。我們正與領先的醫療保健系統合作,以獲得對泛癌種早期檢測臨床應用的重要見解。」

該研究結果表明:

  • 異質性為99.3%(95%置信區間:98.3%~99.8%;假陽性率 0.7%);
  • 在最為致命的12種癌症類型(肛門、膀胱、結腸/直腸、食道、胃、頭和頸、肝/膽管、肺、卵巢、胰腺)中,I–III期真陽性為 67.3%(置信區間:60.7%~73.3%);
  • 在50多種癌症類型中,第一階段真陽性為18%(置信區間:13%~25%),第二階段為 43%(置信區間:35%~51%),第三階段為81%(置信區間:73%~87%),第四階段為93%(置信區間:87%~96%)。

可見,這一研究在原先的癌症早篩方法上有了新突破,正如《腫瘤學年鑒》主編Fabrice André教授所說:「這個研究具有里程碑式的意義,為開發易於執行的篩查工具開了先河。儘早發現超過50%的癌症,每年可以挽救全球數百萬人的生命。」

本文為雷鋒網授權刊登,原文標題為「「液體活檢」 新突破!僅抽血一次,機器學習可識別 50 余種癌症,早篩誤檢率低於 1%